Su criado Sempronio le sugiere que recurra a una vieja prostituta y alcahueta profesional llamada Celestina. Ésta se hace pasar por vendedora de artículos diversos para entrar en las casas y organizar citas de amantes. También regenta un burdel con dos prostitutas, Areúsa y Elicia.
Pármeno, otro criado de Calisto, cuya madre conocía a Celestina.
A pesar de las razones de Pármeno, Calisto no le hace caso e insiste en su deseo de poseer a Melibea. Celestina conjura al diablo para hechizar a Melibea y hacer que se enamore de Calisto. Luego va a su casa con el pretexto de venderle hilado. Melibea le paga el hilado con su cordón y ésta lo usa para completar el hechizo.
Celestina también logra corromper a Pármeno y le envía una de sus prostitutas, Areúsa, a seducirlo para que se ponga de su parte. Mientras tanto la otra, Elicia, es amante de Sempronio. Una vez que Melibea se enamore de Calisto, éste le da a Celestina una cadena de oro. Sempronio y Pármeno querían beneficiarse de la pasión de su amo también, por lo que le reclaman a Celestina su parte del pago, pero ella se niega a compartir. Los criados se vengan de Celestina, matándola pero al tratar de huirse de la justicia, se saltan por la ventana y se mueren.
Las dos prostitutas, que se han quedado sin Celestina y sin sus amantes, deciden vengarse de Calisto de Melibea. Envían al rufián Centurio a que arme un alboroto en la calle durante una cita romántica entre Calisto y Melibea. Calisto baja la escalera apresuradamente para ver qué pasa y asegurarse de que sus criados no estén en peligro, pero se cae y se muere. Al ver esto, Melibea confiesa a su padre sus amores con Calisto y sus tratos con Celestina, y enseguida se quita la vida, lanzándose de una torre de su casa. La obra termina con la lamentación de Pleberio, padre de Melibea.
